ABSTRACT Objective: To describe the clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI) in multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients. Materials and methods: A retrospective study conducted in hospitalized patients with MDR-TB and DILI. The criteria of the DILI Expert Working Group were used for the diagnosis of DILI, and the RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) for the causality analysis. The specific association between DILI and antitubercular drugs was established by drug rechallenge or discontinuation and recovery. Results: Seven cases of MDR-TB and DILI are described in this research. The mean age (standard deviation) was 39.10 (3.30) years. Mean DILI occurred 30.40 (27.70) days after starting the treatment. Three (43.00 %) patients presented jaundice. Regarding the type of injury, four (57.00 %) had hepatocellular injury and three (43.00 %) cholestatic injury. Four patients showed mild DILI and three moderate DILI. All the patients had taken pyrazinamide (pyrazinamide alone: four patients; pyrazinamide and ethionamide: one patient; pyrazinamide, rifampin and isoniazid: one patient; pyrazinamide and rifampicin: one patient). The mean hospital stay was 48.10 (48.70) days. The mean serum alkaline phosphatase (AP), alanine aminotransferase (ALT) and gamma-glutamyl- transpeptidase (GGT) were 2.40 (1.10), 7.90 (7.10) and 5.60 (3.70) times the upper limit of normal (ULN), respectively. The mean total bilirubin was 2.30 (2.00), with a range of 0.50 to 6.40 mg/dl. As part of the discharge plan, quinolones were given to seven patients (levofloxacin: six patients; ofloxacin: one patient) and amoxicillin/clavulanic acid was added to one patient. Conclusions: MDR-TB patients may develop DILI after the first month of treatment. Hepatocellular injury was the most common type of liver injury, and pyrazinamide was the most frequently used antimycobacterial.

RESUMEN Objetivo: Describir las características clínicas de la injuria hepática inducida por antituberculosos (IHIA) en pacientes con tuberculosis multirresistente (MDR-TB). Materiales y métodos: Estudio retrospectivo de pacientes hospitalizados con TB-MDR e IHIA. Se utilizó los criterios de la DILI-Expert Working Group, y el instrumento de análisis de causalidad fue el RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). La asociación específica de la IHIA con un antituberculoso fue por un proceso de reexposición o suspensión y recuperación. Resultados: Reportamos 7 casos de MDR-TB e IHIA; la edad media (desviación estándar) fue de 39,1 (3,3) años. La media de la IHIA apareció después de 30,4 (27,70) días de iniciar el tratamiento. Tres (43,00 %) pacientes presentaron ictericia. En cuanto al patrón, en 4 (57,00 %) fue hepatocelular y en 3 (43,00 %), colestásico. En 4 pacientes, la IHIA fue leve, y moderada en 3. En todos los casos estuvo involucrada la pirazinamida (pirazinamida sola, 4; pirazinamida y etionamida, 1; pirazinamida, rifampicina e isoniazida, 1; pirazinamida y rifampicina, 1). La estancia hospitalaria media fue de 48,10 (48,70) días. Los promedios de fosfatasa alcalina (FA), alanina aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) sérica fueron 2,40 (1,10), 7,9 (7,10) y 5,60 (3,70) veces el límite superior normal (NUL), respectivamente. La bilirrubina total media fue 2,30 (2,10), rango de 0,50 a 6,40 mg/dl. Como parte del esquema de alta del paciente, se administraron quinolonas a 7 pacientes (levofloxacino, 6; ofloxacino, 1), y en un paciente se agregó ácido amoxicilina/ácido clavulánico. Conclusiones: La IHIA en pacientes con TB-MDR puede aparecer después del primer mes de tratamiento. El patrón de lesión común fue hepatocelular, y la pirazinamida fue el antimicobacteriano involucrado con mayor frecuencia.

ABSTRACT In order to determine the characteristics of drug-induced liver injury (DILI), adult patients diagnosed with tuberculosis and with an anti-tuberculosis treatment scheme including pyrazinamide were studied. The re-exposure process was used for the cause-effect analysis of the DILI. A total of 10 patients were found with pyrazinamide-associated DILI; the median age and hospital stay were 40.5 years (from 22 to 76 years) and 41 days (from 11 to 130 days), respectively. The median time in which the events appeared was 14 days (from 3 to 46 days); jaundice was observed in 4 patients and radiological patterns such as hepatocellular, mixed and cholestatic were found in 5, 3 and 2 patients, respectively. Mild presentation of DILI was observed in 6 cases (60%) and moderate in 3 (30%). In conclusion, pyrazinamide-associated DILI required prolonged hospital stay, presented jaundice in little more than a third of the cases, and radiologically, the hepatocellular pattern predominated.

RESUMEN Con el objetivo de determinar las características de la enfermedad hepática inducida por el medicamento (DILI) se realizó un estudio de pacientes adultos con diagnóstico de tuberculosis y esquema de tratamiento antituberculoso con pirazinamida. El análisis de causa efecto de la DILI fue mediante el proceso de reexposición. Se encontraron 10 pacientes con DILI asociada a pirazinamida, la mediana de edad y de estancia hospitalaria fue de 40,5 años (rango 22-76) y 41 días (rango 11-130), respectivamente. La mediana de presentación del evento fue de 14 días (rango 3-46), 4 pacientes presentaron ictericia, 5 tuvieron patrón hepatocelular, 3 mixtas y 2 colestásicos. La presentación de la DILI fue leve en 6 casos (60%) y moderados en 3 (30%). En conclusión, la DILI asociada a la pirazinamida requiere estancia hospitalaria prolongada, se presenta con ictericia en un poco más de un tercio de los casos siendo el patrón predominante el hepatocelular.

ABSTRACT In order to determine the characteristics of drug-induced liver injury (DILI), adult patients diagnosed with tuberculosis and with an anti-tuberculosis treatment scheme including pyrazinamide were studied. The re-exposure process was used for the cause-effect analysis of the DILI. A total of 10 patients were found with pyrazinamide-associated DILI; the median age and hospital stay were 40.5 years (from 22 to 76 years) and 41 days (from 11 to 130 days), respectively. The median time in which the events appeared was 14 days (from 3 to 46 days); jaundice was observed in 4 patients and radiological patterns such as hepatocellular, mixed and cholestatic were found in 5, 3 and 2 patients, respectively. Mild presentation of DILI was observed in 6 cases (60%) and moderate in 3 (30%). In conclusion, pyrazinamide-associated DILI required prolonged hospital stay, presented jaundice in little more than a third of the cases, and radiologically, the hepatocellular pattern predominated.

RESUMEN Con el objetivo de determinar las características de la enfermedad hepática inducida por el medicamento (DILI) se realizó un estudio de pacientes adultos con diagnóstico de tuberculosis y esquema de tratamiento antituberculoso con pirazinamida. El análisis de causa efecto de la DILI fue mediante el proceso de reexposición. Se encontraron 10 pacientes con DILI asociada a pirazinamida, la mediana de edad y de estancia hospitalaria fue de 40,5 años (rango 22-76) y 41 días (rango 11-130), respectivamente. La mediana de presentación del evento fue de 14 días (rango 3-46), 4 pacientes presentaron ictericia, 5 tuvieron patrón hepatocelular, 3 mixtas y 2 colestásicos. La presentación de la DILI fue leve en 6 casos (60%) y moderados en 3 (30%). En conclusión, la DILI asociada a la pirazinamida requiere estancia hospitalaria prolongada, se presenta con ictericia en un poco más de un tercio de los casos siendo el patrón predominante el hepatocelular.